Lichamelijke gevolgen van het gebruik van een opioïde bestaan vaak uit een verminderde slijmvliessecretie, met een droge mond en neus als gevolg. Doordat de gastro-intestinale activiteit en de darmbeweeglijkheid afnemen, kan ernstige obstipatie ontstaan. Bij een acute toediening kan de gezichtsscherpte afnemen doordat de pupillen zich vernauwen. Bij mensen die opioïden injecteren, komen vaak verharde aderen voor (‘lijnen’) en gebruikssporen op de perifere delen van de ledematen. De aderen zijn soms zo ernstig verhard dat er perifeer oedeem ontstaat, waardoor de betrokkene zich in de aderen van de benen, hals of lies moet gaan injecteren. Wanneer de aderen niet meer kunnen worden gebruikt, wordt vaak direct in de subcutane weefsels geprikt (skin popping), waardoor cellulitis, abcessen en cirkelvormige littekens van de huidlaesies ontstaan. Een tetanus- of Clostridium botulinum-infectie komt niet vaak voor, maar is een ernstige complicatie van het injecteren van opioïden, vooral wanneer de naalden besmet zijn. Ook in andere organen kunnen infecties optreden, bijvoorbeeld een bacteriële endocarditis, hepatitis en hiv. Ongeveer 90% van de mensen die opioïden injecteren heeft bijvoorbeeld een hepatitis C-infectie. Daarnaast is bij mensen die drugs injecteren, van wie velen een stoornis in het gebruik van een opioïde hebben, de prevalentie van hiv hoog. In sommige gebieden van de Verenigde Staten en Rusland heeft bijvoorbeeld maar liefst 60% van de heroïnegebruikers een hiv-infectie. In gebieden waar schone injectiematerialen en gebruikersattributen worden verstrekt kan de incidentie echter veel lager zijn.
Bij mensen die intraveneus drugs gebruiken is tuberculose een bijzonder ernstig probleem, vooral bij mensen die afhankelijk zijn van heroïne. De infectie verloopt meestal subklinisch en komt alleen bij een positieve mantouxtest of bloedonderzoek (interferon gamma release assay) aan het licht. Er worden echter ook veel gevallen van actieve tuberculose vastgesteld, vooral bij mensen die met hiv zijn geïnfecteerd. Deze mensen hebben vaak een primaire infectie, maar kunnen, door hun slechte immuunstatus, ook een secundaire tuberculose ontwikkelen.
Mensen die heroïne of andere opioïden door de neus opsnuiven ontwikkelen vaak een irritatie van de nasale mucosa. Soms gaat dit gepaard met een perforatie van het neustussenschot. Er zijn vaak problemen in het seksuele functioneren. Mannen hebben tijdens een intoxicatie of bij chronisch gebruik vaak een erectiestoornis. Vrouwen hebben vaak fertiliteitsstoornissen en een onregelmatige menstruatie.
Hoewel bij acuut gebruik van opioïden analgesie optreedt, kan chronisch gebruik hyperalgesie (opioïdegeïnduceerde hyperalgesie) veroorzaken, een toestand die wordt gekenmerkt door een verhoogde gevoeligheid voor pijn. Ongeveer de helft van de zuigelingen van moeders met een stoornis in het gebruik van een opioïde is lichamelijk afhankelijk van opioïden. Dit kan tot een ernstig onttrekkingssyndroom bij de neonaat leiden, waarvoor medische behandeling noodzakelijk is. De prevalentie hiervan is aanzienlijk toegenomen.
Het sterftecijfer onder mensen met een stoornis in het gebruik van een opioïde is zes tot twintig keer zo hoog als in de algemene bevolking. In de Verenigde Staten is het aantal fatale overdoses door opioïden op recept sinds 1999 dramatisch gestegen: sindsdien zijn er bijna 400.000 van dergelijke sterfgevallen geweest, en het jaarlijkse aantal is nu vijf keer zo hoog als in 1999. Van fatale overdoses heroïne begon een scherpe stijging in 2010. Sinds 2013 is het aantal fatale overdoses synthetische opioïden (zoals fentanyl) zo sterk toegenomen dat het percentage in 2017 bijna twee keer zo hoog was als het percentage overdoses met opioïden op recept of met heroïne. Het aantal niet-fatale overdoses van een opioïde die leiden tot ziekenhuisopname of een bezoek aan de spoedeisende-hulpafdeling is eveneens toegenomen. Hoewel niet alle risicofactoren voor de stoornis in het gebruik van een opioïde en voor een overdosis opioïde dezelfde zijn, bestaat er een aanzienlijke overlap. Daarmee is het risico op een overdosis een van de ernstigste potentiële gevolgen van de stoornis in het gebruik van een opioïde. Mensen met een stoornis in het gebruik van een opioïde hebben ook een verhoogd risico op overlijden als gevolg van vele somatische aandoeningen (zoals hepatitis, hiv-infectie, tuberculose, hart- en vaatziekten). Overlijden kan ook het gevolg zijn van ongevallen, verwondingen, of andere algemene somatische complicaties.
