Amyloïd-predominante neuritische plaques, tau-predominante neurofibrillaire tangles en verlies van neuronen dat microscopisch wordt waargenomen of zich uit in regionale corticale atrofie (bijvoorbeeld in de hippocampus, pariëtaal of frontaal) zijn de belangrijkste kenmerken van de histopathologische diagnose van de ziekte van Alzheimer. Deze kenmerken kunnen vastgesteld worden door histopathologisch post-mortemonderzoek.
Bij gevallen die vroeg beginnen en met een waarschijnlijk autosomaal-dominante overerving, kan er een mutatie in een van de bekende veroorzakende genen van de ziekte van Alzheimer zijn: amyloïdvoorlopereiwit (amyloid precursor protein, APP), preseniline 1 (PSEN1) of preseniline 2 (PSEN2). Er zijn commerciële genetische tests voor dergelijke mutaties beschikbaar, in elk geval voor PSEN1, al zijn deze doorgaans niet klinisch bruikbaar. Hoewel APOE*E4 niet als diagnostische marker kan dienen omdat het een risicofactor is (en dus noch noodzakelijk, noch voldoende is voor het optreden van de ziekte), kan in zeldzame gevallen genetisch onderzoek van deze locus in klinische settings toch nuttig zijn.
Omdat afzetting van het amyloïd bèta-42 in de hersenen al vroeg in de pathofysiologische cascade voorkomt, kunnen amyloïdtests belangrijk zijn voor de diagnostiek, zoals een beeldvormend amyloïdonderzoek met behulp van een PET-scan en een test op verlaging van het amyloïd bèta-42 in de liquor. Op dezelfde manier zijn tau-PET-scans of liquoranalyses voor de detectie van een verhoogd gehalte van totale tau of gefosforyleerde tau (P-tau) voor klinisch gebruik beschikbaar. Verschijnselen van neuronaal letsel, zoals hippocampale en temporopariëtale corticale atrofie op een MRI-scan en temporopariëtaal hypometabolisme op een fluorodeoxyglucose-PET-scan vormen aanwijzingen voor neuronale schade, maar zijn minder specifiek voor de ziekte van Alzheimer. De meeste van deze biomarkers zijn gevalideerd en op grote schaal in de derde lijn beschikbaar. Biomarkers voor Alzheimer in het bloed worden momenteel ontwikkeld en zullen de komende jaren waarschijnlijk vaker als diagnostische, prognostische en therapeutische indicatoren in de klinische praktijk gebruikt gaan worden.
