Er zijn enkele risicofactoren vastgesteld, waaronder opleiding, hypertensie, obesitas en gehoorverlies op middelbare leeftijd, evenals roken, depressiviteit, lichamelijke inactiviteit, sociaal isolement en diabetes op latere leeftijd. Ook het gelijktijdig optreden van multipele vasculaire risicofactoren verhogen het risico op de ziekte van Alzheimer en kunnen de cerebrovasculaire pathologie vergroten, of een directe invloed uitoefenen op de alzheimerpathologie. Traumatisch hersenletsel kan vooral bij mannen het risico op een uitgebreide of beperkte NCS door de ziekte van Alzheimer verhogen, hoewel dit verband tot op heden controversieel is.
Genetica en fysiologie Leeftijd is met zekerheid de grootste risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, zoals is aangetoond door prevalentieschattingen. Er is een sterke genetische predispositie aangetoond (attributief risicopercentage 60–80%). Zeldzame mutaties op chromosomen 1, 14 en 21 zijn erfelijk volgens de wetten van Mendel, waardoor autosomaal dominante vormen ontstaan. Mensen met het downsyndroom (trisomie 21) kunnen de ziekte van Alzheimer ontwikkelen als ze de middelbare leeftijd bereiken. De meest voorkomende risicofactoren zijn polygenetisch en tellen meer dan 45 risicogenen/-loci, doorgaans met een klein effect op het risico. De sterkste genetische gevoeligheid, door apolipoproteïne E4-polymorfisme (APOE*E4), vergroot het risico en verlaagt de beginleeftijd, in het bijzonder bij homozygote mensen, hoewel sommige homozygote mensen een hoge leeftijd bereiken zonder symptomen te krijgen.
Er bestaat een samenhang tussen etnische en nationale afkomst en de genetische gevoeligheid voor de ziekte van Alzheimer. Hoewel een verband is aangetoond tussen APOE*E4 en het risico op de ziekte van Alzheimer, is dit verband niet consequent bij alle etnische groepen gevonden. Sommige onderzoeken hebben bijvoorbeeld een unieke mutatie in het Gly206Ala preseniline-1-gen gevonden bij mensen van Puerto Ricaanse afkomst met de ziekte van Alzheimer; ook is er verband met een vroeg begin. Daarnaast is in sommige onderzoeken een sterker verband aangetoond met ABCA7 (een gen dat codeert voor eiwittransporters) bij mensen die zich identificeren als Afro-Amerikaan dan bij mensen die zichzelf als witte Amerikaan zien.
