De belangrijkste stoornissen bij de differentiële diagnostiek van RBS zijn beenkrampen, klachten door het langdurig in dezelfde positie zitten, liggen of staan, artralgie of artritis, spierpijn, ischemie door houding (verdoofd gevoel), oedeem in de benen, perifere neuropathie, radiculopathie, en habitueel met de voet tikken. Spierkrampen, het verdwijnen van de klachten door een verandering van de houding, een beperkte bewegingsuitslag in de gewrichten, pijnlijk gevoel bij aanraking (spierpijn) en andere afwijkingen bij lichamelijk onderzoek zijn geen karakteristieke kenmerken van RBS. In tegenstelling tot RBS leiden nachtelijke beenkrampen niet tot de behoefte de benen te bewegen en zijn er geen frequent optredende beenbewegingen. Minder vaak voorkomende stoornissen die van RBS moeten worden onderscheiden, zijn onder andere acathisie, myeolopathie, veneuze insufficiëntie, perifeer arterieel vaatlijden, eczeem, andere orthopedische klachten en rusteloosheid door angst. Verergering van de symptomen ’s nachts en de periodieke beenbewegingen komen vaker voor bij RBS dan bij acathisie door medicatie of perifere neuropathie.
Hoewel het belangrijk is te onderzoeken of de RBS-symptomen niet door een van deze somatische aandoeningen of vormen van gedrag veroorzaakt worden, moet de clinicus beseffen dat elk van deze aandoeningen en gedragingen ook samen met RBS kan voorkomen. Tijdens het diagnostisch proces en bij beoordeling van de invloed die de symptomen op de betrokkene hebben, moet de clinicus iedere mogelijke aandoening apart onderzoeken. Bij mensen bij wie de classificatie RBS niet zeker is, kan een beoordeling van de bijkomende kenmerken van RBS, vooral periodieke nachtelijke myoclonieën of een familieanamnese, zinvol zijn. Klinische kenmerken, zoals een respons op een dopaminerg middel en een positieve familieanamnese voor RBS, kunnen de differentiële diagnostiek ondersteunen.
