RBS hangt samen met hogere prevalenties van depressiviteit, de gegeneraliseerde-angststoornis, de paniekstoornis en de posttraumatische-stressstoornis. De belangrijkste comorbide somatische aandoening bij RBS is een cardiovasculaire ziekte. Er bestaat mogelijk een verband met een groot aantal andere somatische aandoeningen, waaronder hypertensie, migraine, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose, perifere neuropathie, diabetes mellitus, fibromyalgie, osteoporose, obesitas, een aandoening van de schildklier en kanker. Ook kan er een verband zijn met andere slaapstoornissen, waaronder narcolepsie en obstructieve slaapapneu. RBS komt vaak voor bij mensen met ijzerdeficiëntie of chronisch nierfalen en bij zwangere vrouwen; nadat deze omstandigheden zijn gewijzigd, kunnen de symptomen drastisch verbeteren.
