Genetica en fysiologie Luxerende factoren zijn onder andere van het vrouwelijke geslacht zijn, ouder worden, genetische aanleg hebben, en een familieanamnese met RBS. Luxerende factoren zoals ijzerdeficiëntie zijn vaak van tijdelijke aard en de meeste mensen hervatten hun normale slaappatroon nadat de uitlokkende factor is verdwenen. Risicodragende genetische varianten spelen ook een rol bij RBS, dat secundair optreedt bij stoornissen als uremie. Dit wijst erop dat mensen met een genetische gevoeligheid RBS krijgen wanneer ook additionele risicofactoren aanwezig zijn.
Genoombrede associatiestudies (genome-wide association studies, GWAS) hebben aangetoond dat RBS in belangrijke mate in verband staat met verschillende genvarianten van regio’s binnen de genen (intronic) of tussen de genen (intergenic). Van deze genen hangt de variant met MEIS1 het sterkst samen met RBS, waarbij in steekproeven van mensen van Europese afkomst in de Verenigde Staten bleek dat het risico op RBS bijna dubbel zo hoog was bij de 7% van de populatie die dit polymorfisme heeft.
Tot de pathofysiologische systemen die bij RBS betrokken zijn, behoren ook stoornissen in de centrale dopaminerge en opioïderge systemen en stoornissen in het ijzermetabolisme. Uit de effectiviteit van de behandeling met dopaminerge medicatie, opioïden en ijzer blijkt ook dat deze systemen een rol spelen in de pathofysiologie van RBS. Mensen met RBS kunnen vatbaar zijn voor depressiviteit, en een effectieve behandeling van RBS kan de depressieve klachten aanzienlijk verminderen. Het omgekeerde is echter niet het geval: serotonerge antidepressiva kunnen bij sommige mensen juist het rustelozebenensyndroom veroorzaken of verergeren.
