Bij computertomografie (CT) of structurele magnetic resonance imaging (MRI) zijn duidelijke patronen van atrofie te zien. Bij de gedragsvariant van uitgebreide of beperkte frontotemporale NCS zijn beide frontale kwabben (in het bijzonder de mediale frontale kwabben) en de anterieure temporale kwabben geatrofieerd. Bij de semantische taalvariant van uitgebreide of beperkte frontotemporale NCS zijn de middelste, onderste en voorste temporale kwabben tweezijdig, maar asymmetrisch geatrofieerd, waarbij de linkerzijde meestal meer aangedaan is. De logopenische variant van frontotemporale NCS hangt samen met hoofdzakelijk linker posterieure perisylvius of pariëtale atrofie. Bij functioneel beeldvormend hersenonderzoek blijkt hypoperfusie en/of corticaal hypometabolisme in de overeenkomstige hersengebieden, die al in de vroege stadia aanwezig kunnen zijn in afwezigheid van structurele afwijkingen. Biomarkers die steeds meer voor de ziekte van Alzheimer gebruikt worden (zoals de amyloïd- bètaen tau-gehaltes in de liquor cerebrospinalis, en beeldvormend amyloïdonderzoek) kunnen helpen bij de differentiële diagnostiek, maar het kan moeilijk blijven om onderscheid te maken met de ziekte van Alzheimer.
In familiaire gevallen van frontotemporale NCS kan vaststelling van de genetische mutaties de classificatie mede bevestigen. Mogelijke mutaties bij frontotemporale NCS zijn de genen die coderen voor microtubulusgekoppeld tau-eiwit, het granulinegen (GRN), het C9ORF72-gen, transactive response DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43 of TARDBP), het valosine bevattende eiwit (valosin-containing protein, VCP), het chromatine modificerende eiwit 2B (chromatin modifying protein 2B, CHMP2B) en het eiwit fused in sarcoma (FUS).
