NCS door een middel/medicatie wordt gekenmerkt door neurocognitieve beperkingen die langer aanhouden dan gebruikelijk bij intoxicatie en acute onttrekking (criterium B). Aanvankelijk kunnen deze verschijnselen wijzen op een langzaam herstel van hersenfuncties na een periode van langdurig middelengebruik, en gedurende vele maanden kunnen verbeteringen gezien worden in neurocognitieve symptomen en bij beeldvormend hersenonderzoek. Als de stoornis gedurende een langere periode aanhoudt, moet de specificatie ‘persisterend’ worden gebruikt. Het moet bekend zijn dat het betrokken middel en het gebruik ervan de waargenomen beperkingen kunnen veroorzaken (criterium C). Bij bijna elke verslavende drug en bij verschillende soorten geneesmiddelen kan er zich een niet-specifieke geleidelijke vermindering van verschillende cognitieve vermogens voordoen, maar sommige patronen doen zich vaker voor bij bepaalde drugscategorieën. De NCS door een hypnoticum of anxiolyticum (zoals benzodiazepinen, barbituraten) kan bijvoorbeeld een grotere verstoring in het geheugen geven dan in andere cognitieve functies. De NCS door alcohol gaat vaak samen met een combinatie van beperkingen op het gebied van de executieve functies, het geheugen en het leervermogen. Het temporele beloop van de NCS door een middel moet overeenstemmen met dat van het gebruik van het betreffende middel (criterium D). De NCS door alcohol, amnestisch-confabulerende type (het korsakovsyndroom), wordt gekenmerkt door beperkingen in het kortetermijngeheugen die ernstiger zijn dan de kenmerken die bij de NCS zelf worden gezien. Onder de kenmerken vallen een opvallende amnesie (ernstige moeilijkheden met het leren van nieuwe informatie, die snel wordt vergeten) en een neiging tot confabuleren, hoewel confabuleren bij elke ernstige achteruitgang van het kortetermijngeheugen kan worden gezien. Dergelijke vormen kunnen zich samen voordoen met verschijnselen van thiamine-encefalopathie (wernicke-encefalopathie), in combinatie met kenmerken als nystagmus en ataxie. Oftalmoplegie bij wernicke-encefalopathie wordt meestal gekenmerkt door een laterale blikparese.
De neurocognitieve deficiënties die samengaan met misbruik van inhalantia bestaan onder andere uit: verminderde executieve functies, vertraagde cognitieve snelheid en verminderde prestaties op aspecten van de Wisconsin Card Sorting Test en de Stroop-taak. Neurocognitieve symptomen die samenhangen met het gebruik van stimulantia bestaan onder andere uit moeite met leren en onthouden, en met de executieve functies. Methamfetaminegebruik kan bovendien gepaard gaan met tekenen van vasculair letsel (zoals gelokaliseerd krachtsverlies, unilaterale coördinatiestoornissen en asymmetrische reflexen). Het meest voorkomende neurocognitieve profiel benadert het profiel dat bij vasculaire NCS wordt gezien. Middelen die een NCS kunnen veroorzaken uit de categorie ‘een ander (of onbekend) middel’ zijn onder andere: methotrexaat bij intrathecale toediening en organofosfaat-insecticiden, evenals middelen waarvan misbruik wordt gemaakt en waarvan bekend is dat ze het cognitieve functioneren negatief beïnvloeden, maar waarvan minder eigenschappen bekend zijn (zoals kratom, oftewel Mitragyna speciosa).
Bij het bepalen van het verband tussen een neurocognitieve stoornis en de klasse van het betreffende middel, is het belangrijk om zich af te vragen of de deficiëntie al aanwezig was voordat het middel werd gebruikt, zodat de stoornis niet aan het middel kan worden toegeschreven. Het zou zelfs zo kunnen zijn dat de stoornis heeft bijgedragen aan een slecht oordeelsvermogen, waardoor de betrokkene middelen is gaan gebruiken. Zo zijn er aanwijzingen gevonden voor een verminderde impulsbeheersing en bijkomende beperkingen in de executieve functies die samengaan met het begin van het gebruik van stimulantia en andere drugs. Bij onderzoeken waarin het neurocognitieve functioneren zorgvuldig is beoordeeld voordat middelen werden gebruikt en waarin proefpersonen vervolgens maandenlang of zelfs langer zijn gevolgd, is niet duidelijk geworden of andere drugs dan alcohol, andere centraal dempende middelen en inhalantia een klinisch significante persisterende NCS kunnen veroorzaken.
