Wanneer er sprake is van andere comorbide aandoeningen, zoals andere infecties (bijvoorbeeld het hepatitis C-virus, syfilis), een stoornis in het gebruik van een middel (zoals een stoornis in het gebruik van methamfetamine), eerder hoofdletsel of neurobiologische ontwikkelingsstoornissen, kan de classificatie NCS door hiv-infectie worden toegekend als er aanwijzingen zijn dat de hiv-infectie een NCS veroorzaakt door dergelijke eerder bestaande of comorbide aandoeningen heeft verslechterd. Bij oudere volwassenen moet er mogelijk onderscheid gemaakt worden met het begin van neurocognitieve achteruitgang die samenhangt met een cerebrovasculaire ziekte of primaire neurodegeneratie (zoals een NCS door de ziekte van Alzheimer); deze aandoeningen hebben mogelijk een meer progressief beloop dan wordt gezien bij een NCS door hiv-infectie. Een hiv-infectie verhoogt op zichzelf ook het risico op cerebrovasculaire aandoeningen. Omdat een ernstigere immunodeficiëntie kan leiden tot opportunistische infecties in de hersenen (zoals toxoplasmose, cryptokokkose) en nieuwvormingen (bijvoorbeeld CZS-lymfoom), dient bij een plotseling begin van een NCS of een plotselinge verslechtering van een NCS een actief onderzoek naar niet-hiv-etiologieën ingezet te worden. Het is belangrijk om rekening te houden met een delirium, aangezien dit bij mensen tijdens het beloop van een hiv-infectie geregeld voorkomt en door meerdere oorzaken kan ontstaan (inclusief co-infectie met SARS-CoV-2).
