De etiologie (een oorzakelijke relatie met een somatische aandoening volgens het beste klinische bewijs) is de belangrijkste variabele voor een depressieve-stemmingsstoornis door een somatische aandoening. De opsomming van somatische aandoeningen die depressiviteit kunnen veroorzaken is nooit uitputtend, en voor deze classificatie is het beste oordeel van de clinicus doorslaggevend.
Er is een duidelijk verband en er zijn ook neuroanatomische correlaten tussen depressiviteit en een cerebrovasculair accident (CVA), de ziekte van Huntington, de ziekte van Parkinson en een hersentrauma. De neuro-endocriene aandoeningen die het nauwst verband houden met depressiviteit, zijn het syndroom van Cushing en hypothyreoïdie. Auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus en deficiënties van bepaalde vitamines, zoals vitamine B12, zijn eveneens in verband gebracht met depressiviteit. Er zijn veel andere aandoeningen waarvan wordt aangenomen dat zij met depressiviteit samenhangen, zoals multiple sclerose. Uit de literatuur blijkt echter dat het oorzakelijke verband met bepaalde aandoeningen groter is dan met andere. Er zijn momenteel aanwijzingen voor een direct pathofysiologisch mechanisme voor depressieve symptomen bij focale laesies die bepaalde hersengebieden treffen (CVA, hersentrauma, neoplasmata), en bij de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, hypothyreoïdie, het syndroom van Cushing en alvleesklierkanker.
