Van oudsher worden hallucinogenen toegepast in gevestigde religieuze en spirituele gebruiken, zoals het gebruik van peyote in de Native American Church en in Mexico. Een ritueel gebruik door de inheemse bevolking van psilocybine dat uit bepaalde soorten paddenstoelen werd gehaald, bestaat in Zuid-Amerika, Mexico en enkele gebieden in de Verenigde Staten. Ayahuasca wordt gebruikt door de religieuze groepen Santo Daime en União de Vegetal.
