NCSLL is een geleidelijk progressieve stoornis met een sluipend begin. Er is wel vaak een prodromale voorgeschiedenis van episoden van verwardheid (delirium) die plotseling beginnen, mogelijk geluxeerd door een ziekte of operatie. Het onderscheid tussen NCSLL, waarbij de lewylichaampjes voornamelijk in het limbisch systeem worden gevonden (al dan niet met betrokkenheid van de neocortex), en de NCS door de ziekte van Parkinson, die in de hersenstam begint, is te vinden in de volgorde waarin de cognitieve en motorische symptomen zich voordoen. Bij NCSLL manifesteert de cognitieve achteruitgang zich vroeg in het beloop van de ziekte (zie de subparagraaf ‘Differentiële diagnostiek’ verderop).
De klachten doen zich doorgaans voor het eerst tussen 50- en 89-jarige leeftijd voor, met het zwaartepunt rond 75 jaar. Het ziektebeloop kan incidentele stabiele fasen vertonen, maar leidt uiteindelijk via ernstige dementie tot overlijden. De gemiddelde overleving is 5 tot 7,7 jaar vanaf het begin van de cognitieve achteruitgang.
