Het onderscheid tussen enerzijds de ziekte van Parkinson en de ‘Parkinson-plus’-aandoeningen zoals multisysteematrofie (MSA), progressieve supranucleaire verlamming en de ziekte van Wilson, en anderzijds medicatie-geïnduceerd parkinsonisme, wordt gemaakt op basis van de andere klachten en verschijnselen die met parkinsonisme samengaan. Dat sprake is van de ziekte van Parkinson valt op te maken uit aanwijzingen voor drie of meer van de voornaamste kenmerken van deze aandoening (bijvoorbeeld een rusttremor, rigiditeit, bradykinesie, houdingsinstabiliteit), hyposmie, slaapstoornissen zoals de remslaapgedragsstoornis, en urinaire en andere autonome symptomen die vaak bij de ziekte van Parkinson optreden. Deze kenmerken zijn bij medicatiege-ïnduceerd parkinsonisme minder vaak aanwezig. Ook mensen met onafhankelijke neurologische oorzaken van parkinsonisme zijn vatbaar voor exacerbatie van de symptomen bij behandeling met geneesmiddelen die parkinsonisme veroorzaken.
Niet-parkinsontremoren zijn doorgaans fijner (hebben een kleinere amplitude), sneller (bijvoorbeeld tien cycli per seconde) en verergeren bij intentie (bijvoorbeeld naar een voorwerp reiken en dit oppakken). Bij onttrekking van een middel is doorgaans sprake van hyperreflexie en een verhoogde mate van autonome verschijnselen. Bij cerebellaire aandoeningen wordt de tremor erger bij intentie en kan deze gepaard gaan met nystagmus, ataxie of dysartrie. De choreatische bewegingen die met tardieve dyskinesie gepaard gaan, hebben niet de gestage ritmiek van een parkinsontremor. Beroertes en andere laesies van het centrale zenuwstelsel kunnen focale neurologische verschijnselen of immobiliteit door hypotone of spastische parese veroorzaken, die wordt gekenmerkt door een verminderde spierkracht en een verhoogde tonus bij passieve beweging die bij verdere druk plots verdwijnt (knipmesfenomeen). Dit is anders dan het lodenpijpfenomeen en de normale spierkracht die bij medicatie-geïnduceerd parkinsonisme worden gezien.
Bovendien geven de volgende aandoeningen en verschijnselen aanleiding voor diagnostische alternatieven voor medicatie-geïnduceerd parkinsonisme: erfelijke neurologische aandoeningen in de familieanamnese; zeer progressief parkinsonisme dat niet door recente psychofarmacologische veranderingen kan worden verklaard; en de aanwezigheid van focale neurologische verschijnselen. Bij het maligne neurolepticasyndroom is sprake van ernstige akinesie en rigiditeit, maar ook van kenmerkende lichamelijke en laboratoriumbevindingen (zoals koorts en een verhoogde creatinefosfokinase).
Mogelijk zijn de psychomotorische vertraging, inactiviteit en apathie die bij een depressieve stoornis worden gezien niet te onderscheiden van de motorische traagheid of akinesie van medicatie-geïnduceerd parkinsonisme, maar bij een depressieve stoornis doen zich vaker ook vegetatieve verschijnselen (zoals vroeg ontwaken), hopeloosheid en wanhoop voor. Ook kunnen de negatieve symptomen van schizofrenie, katatonie samenhangend met schizofrenie en stemmingsstoornissen met katatone kenmerken lastig te onderscheiden zijn van medicatie-geïnduceerde akinesie. Rigiditeit kan ook optreden bij psychotische stoornissen, deliria, uitgebreide neurocognitieve stoornissen, angststoornissen en de functioneel-neurologisch-symptoomstoornis (conversiestoornis). De weerstand tegen passieve beweging is bij rigiditeit bij parkinsonisme in de gehele bewegingsuitslag constant, terwijl deze inconsistent is bij psychische stoornissen of andere neurologische aandoeningen met rigiditeit. In het algemeen is met de constellatie van de bijkomende lichamelijke bevindingen bij het onderzoek en de symptomen die met de tremor, rigiditeit en bradykinesie van parkinsonisme samengaan onderscheid te maken tussen enerzijds rigiditeit en bradykinesie door medicatie-geïnduceerd parkinsonisme en anderzijds andere psychiatrische oorzaken van rigiditeit en bewegingsafname.
