Tot de differentiële diagnostiek van het antidepressiva-discontinueringssyndroom behoren: terugval van de stoornis waarvoor de medicatie werd voorgeschreven (bijvoorbeeld een depressieve stoornis of paniekstoornis), een somatisch-symptoomstoornis, een bipolaire-I- of -II-stoornis met gemengde kenmerken, een stoornis in het gebruik van een middel, migraine of een CVA.
De discontinueringssymptomen lijken vaak op de symptomen van een persisterende angststoornis, of op een recidief van de somatische symptomen van de depressie waarvoor de medicatie in eerste instantie werd gegeven.
Het verschil tussen het antidepressiva-discontinueringssyndroom en de symptomen bij onttrekking van een middel is dat antidepressiva zelf geen positief bekrachtigende of euforiserende effecten hebben. Betrokkenen verhogen de dosis van de medicatie gewoonlijk niet uit zichzelf, en zijn doorgaans niet drangmatig op zoek naar het middel, zoals bij drugs, om steeds meer medicatie te krijgen. Aan de criteria voor een stoornis in het gebruik van een middel wordt niet voldaan.
