Het maligne neurolepticasyndroom moet worden onderscheiden van andere ernstige neurologische of somatische aandoeningen, waaronder infecties van het centrale zenuwstelsel, inflammatoire of auto-immuunaandoeningen, status epilepticus, laesies van de subcorticale structuren en systemische aandoeningen (bijvoorbeeld feochromocytoom, thyreotoxicose, tetanus, hitteberoerte).
Het maligne neurolepticasyndroom moet ook worden onderscheiden van gelijksoortige syndromen die het gevolg zijn van een ander geneesmiddel, zoals het serotoninesyndroom; het parkinsonisme-/hyperthermiesyndroom na het abrupt staken van een dopamineagonist; onttrekkingssyndroom van alcohol, hypnotica of anxiolytica; maligne hyperthermie bij anesthesie; hyperthermie die samenhangt met verkeerd gebruik van stimulantia en hallucinogenen; en atropinevergiftiging door anticholinergica.
In zeldzame gevallen hebben mensen met schizofrenie of een stemmingsstoornis een maligne katatonie die soms niet van het maligne neurolepticasyndroom kan worden onderscheiden. Sommige onderzoekers beschouwen het maligne neurolepticasyndroom als een door een middel veroorzaakte vorm van maligne katatonie.
