Acute acathisie door medicatie is soms niet te onderscheiden van syndromen met rusteloosheid die worden veroorzaakt door een bepaalde neurologische of andere somatische aandoening, of door agitatie die optreedt als kenmerk van een psychische stoornis (zoals een manische episode). De acathisie die wordt gezien bij de ziekte van Parkinson en ijzergebrekanemie is fenomenologisch vergelijkbaar met acute acathisie door medicatie. Acute acathisie door medicatie is meestal te onderscheiden op grond van het vaak abrupt verschijnen van rusteloosheid vlak nadat met de medicatie is begonnen of na het verhogen van de dosis daarvan.
SSRI-antidepressiva kunnen een vorm van acathisie veroorzaken die qua kenmerken en behandelrespons identiek lijkt aan acathisie door antipsychotica of andere dopamineantagonisten. Ook tardieve dyskinesie heeft vaak een component van gegeneraliseerde rusteloosheid die naast acathisie kan optreden bij mensen die antipsychotica of andere dopamineantagonisten ontvangen. Acute acathisie wordt onderscheiden van tardieve dyskinesie door de aard van de bewegingen en de relatie daarvan met het starten van de medicatie. Dit onderscheid wordt eenvoudiger door te kijken naar hoe de symptomen zich in de loop van de tijd uiten in relatie tot de dosis van de medicatie. Het verhogen van de dosis antipsychotica leidt vaak tot exacerbatie van de acathisie, terwijl het de symptomen van tardieve dyskinesie vaak tijdelijk doet afnemen.
Acute acathisie door medicatie moet worden onderscheiden van symptomen die beter kunnen worden verklaard door een psychische stoornis. Mensen met depressieve episoden, manische episoden, een gegeneraliseerde-angststoornis, een schizofreniespectrum- of andere psychotische stoornis, een aandachtsdeficiëntie-/hyperactiviteitsstoornis, een uitgebreide neurocognitieve stoornis, een delirium, intoxicatie door een middel (bijvoorbeeld cocaïne) of onttrekking van een middel (bijvoorbeeld een opioïde) kunnen ook agitatie vertonen die moeilijk van acathisie is te onderscheiden. Sommigen van hen kunnen de acathisie onderscheiden van de angst, rusteloosheid en agitatie die kenmerkend zijn voor een psychische stoornis, doordat de ervaring van acathisie anders is dan de gevoelens die zij eerder hebben gehad. Andere aanwijzingen dat de rusteloosheid of agitatie beter kan worden verklaard door een psychische stoornis zijn: (1) de agitatie is begonnnen vóór de blootstelling aan het geneesmiddel dat dit kan veroorzaken, en (2) de betrokkene ervaart geen verlichting door farmacologische interventies (er treedt geen verbetering op na het verlagen van de dosis van de medicatie die de klachten kan veroorzaken of nadat andere medicatie ter behandeling van de acathisie is toegediend).
