Paniekaanvallen zijn afgebakende perioden van intense vrees of onbehagen die gepaard gaan met symptomen als hartkloppingen, kortademigheid, zweten, trillen, derealisatie en de vrees om de controle te verliezen of dood te gaan. Hoewel de aanwezigheid van paniekaanvallen een voorwaarde is voor de classificatie paniekstoornis, komen paniekaanvallen ook voor bij een aantal andere DSM-5-stoornissen, die in de beslisboom zijn opgenomen. Een voorbeeld is de patiënt met een slangenfobie die gaat wandelen en op een slang stapt, een ervaring die gemakkelijk een paniekaanval kan oproepen, maar die in dat geval eerder wijst op een specifieke fobie dan op een paniekstoornis.
De eerste stap bij de differentiële diagnostiek van een paniekaanval is het uitsluiten van de aanwezigheid van middelen/medicatiegebruik in de etiologie. Een aantal middelen en medicijnen kan, in voldoende hoge doses ingenomen of tijdens de onttrekking van het middel, een paniekaanval veroorzaken. Aangezien cafeïne in dit opzicht vaak een veelvoorkomende maar onzichtbare boosdoener is, is het van belang om zorgvuldig na te gaan hoe het is gesteld met de consumptie door de patiënt van cafeïnehoudende middelen. Als aan een middel gerelateerde paniekaanvallen aandacht van een clinicus behoeven, is de classificatie angststoornis door een middel/medicatie; in andere gevallen volstaat een classificatie intoxicatie door een middel of onttrekkingssyndroom van een middel. Soms hebben mensen hun eerste paniekaanval tijdens het gebruik van een middel en volgen er daarna nieuwe aanvallen, ook op momenten dat ze geen enkel middel gebruiken. Deze nieuwe aanvallen moeten niet als paniekaanval door een middel worden beschouwd en rechtvaardigen mogelijk de classificatie paniekstoornis.
Vervolgens moeten somatische aandoeningen, zoals hyperthyreoïdie of een feochromocytoom, als mogelijke oorzaak worden overwogen. Als er reden is om aan te nemen dat een somatische aandoening de directe oorzaak is van de paniekaanval (bijvoorbeeld als het begin van de paniekaanvallen parallel liep met het begin van de somatische aandoening en de paniekaanvallen verdwenen na een succesvolle behandeling van de somatische aandoening), wijst dat op de classificatie angststoornis door een somatische aandoening. Mitraalklepprolaps is een aandoening die vaker lijkt voor te komen bij personen met paniekaanvallen, maar een direct causaal verband is nog niet aangetoond; van iemand met mitraalklepprolaps en paniekaanvallen zal daarom toch worden aangenomen dat er sprake is van een primaire paniekstoornis.
Als eenmaal duidelijk is dat de paniekaanvallen niet het directe fysiologische gevolg zijn van een middel of een somatische aandoening, is de volgende stap bepalen of er een relatie is tussen de paniekaanvallen en een mogelijke situationele trigger. Per definitie moeten bij de paniekstoornis minstens twee paniekaanvallen onverwacht optreden — dat wil zeggen dat er geen relatie bestaat tussen de aanvallen en een stimulus in de situatie (en dat de paniekaanvallen dus ‘vanuit het niets’ ontstaan). Daar staan tegenover de paniekaanvallen die optreden bij patiënten met sociale angst (sociale-angststoornis), een specifieke fobie, separatieangststoornis, posttraumatische-stressstoornis of acute stressstoornis, ziekteangststoornis, obsessieve-compulsieve stoornis en gegeneraliseerde-angststoornis, die sterk samenhangen met de betreffende situationele trigger (respectievelijk sociale situaties zoals spreken in het openbaar, specifieke situaties zoals afgesloten ruimtes, een scheiding van belangrijke hechtingspersonen, blootstelling aan zaken die herinneringen aan het psychotrauma oproepen, de mogelijkheid om een ernstige ziekte te hebben, obsessieve zorgen zoals angst voor besmetting, en bezorgdheid over een aantal gebeurtenissen of situaties). Als de paniekaanvallen geen bijkomend kenmerk zijn van een specifieke DSM-5-stoornis maar wel als klinisch significant worden beoordeeld, kan ofwel de classificatie aanpassingsstoornis (als de paniekaanvallen een reactie zijn op een psychosociale stressor) of de classificatie van een restgroep van toepassing zijn (andere gespecificeerde angststoornis, of ongespecificeerde angststoornis). Tot slot gelden paniekaanvallen die door een reële dreiging worden veroorzaakt (bijvoorbeeld bij iemand die onder schot wordt gehouden) of het ervaren van een eenmalige paniekaanval (of het heel zelden hebben van een paniekaanval) niet als een reden voor het toekennen van een classificatie van een psychische stoornis.
